Фолдинг белка на ноутбуке. De novo дизайн KRAS G12D (Switch II) ингибитора. Докинг, валидация в AlfaFold Server и PyMOL

В сфере искусственного интеллекта произошло заметное событие. Babai25 29 минут назад Фолдинг белка на ноутбуке. De novo дизайн KRAS G12D (Switch II) ингибитора. Докинг, валидация в AlfaFold Server и PyMOL Средний 4 мин 781 Визуализация данных * Алгоритмы * Прототипирование * Кейс Recovery Mode Визуализация из AlfaFold Server Здравствуй, Хабр!

Разработка ингибиторов мутантного онкобелка KRAS ( особенно формы G12D)- одна из главных задач современной онкофармакологии. Используя наш проприетарный матаппарат мы рассчитали несколько секвенсов под целевой карман мишени. Мы оперировали секвенсами от 7 до 21 остатка на мишенях длиной от 102 до 188 остатков, полученные при докинге результаты ipTM в AlfaFold Server варьировались от 0.

Технические детали

В качестве демонстрации системы был разработан авторский 14-мерный пептид, нацеленный на карман Switch II белка KRAS G12D ( размер мишени 102 аминокислотных остатка) в комплексе с гуанозинтрифосфатом (ГТФ) и ионом магния. Результаты BLASTp: проверка на уникальность ( de novo)Первичный скрининг последовательности через поиск BLASTp ( матрица PAM30 для уникальных коротких последовательностей) подтвердил уникальность структуры. Полных природных аналогов ( гомологов) в протеоме человека нет.

скан из BLAST 1скан из BLAST 2Критически высокий параметр E-value ( равный 37 для ряда находок) доказывает, что эти единичные совпадения-лишь случайный математический шум. Пептид является полностью авторским и получен методом de novo. Валидация в AlfaFold Server и визуализация в PyMOL(MOLViewer*)Скан докинга пептида и мишени G12D в AlfaFold ServerЗдесь: на скане выше наш пептид в виде разогнутой скрепки, расположен внизу параллельно спирали и бета листу.

Мишень G12D 102 остаткаДля проверки пространственной структуры комплекса был иcпользован AlfaFold Server3. Качество интерфейса: алгоритм показал высокую уверенность в стабильности комплекса. Итоговый скор интерфейса (ipTM+pTM) достигал планки для отдельных пептидов до 0.

Отраслевые последствия

93 ( в нашем примере значение ipTM 0. Для подвижных петель кармана Switch II это высокий уровень, сопоставимый с передовыми разработками. Геометрия связей ( PyMOL): при анализе структуры в PyMOL не обнаружено стерических столкновений ( clashes).

Расстояния между ключевыми атомами пептида и мишени на интерфейсе взаимодействия строго укладываются в физическую норму: от 2. Это подтверждает формирование сильных водородных связей и электростатических контактов (солевых мостиков) с мутантным остатком. На сканах ниже мишень обозначена коричневым цветом, наш пептид зеленым, ГТФ синим цветом.

визуализация в MOLViewer* связи с мишеньюНа скане видно,как пептид стабильно садится на активную ( связанную с ГТФ) онкоформу белка, блокируя его дальнейший сигнальный каскад. На представленном скане визуализирован интерфейс посадки нашего 14-мера на коровую часть KRAS G12D. Панель измерений (Measurements) справа четко фиксирует сеть прецизионных межмолекулярных контактов в следующих диапазонах: 3.

Этот прогресс даёт важные сигналы о будущем отрасли, и технологический мир внимательно наблюдает.